В 1736 году, 13 сентября полковник А. И. Тевкелев «в урочище Челяби от Миясской крепости в тридцати верстах заложил город». Крепость была основана с согласия владельца земли, на которой планировалось строительство, — башкирского тархана Таймаса Шаимова; что в конечном итоге привело к освобождению башкир от податного обложения. Позже, по поручению А. И. Тевкелева, завершал строительство Челябинской крепости майор Я. Павлуцкий. Он же, предположительно, несколькими годами ранее осуществлял поиск места под крепость.
20 июня 1742 года немецкий путешественник И. Г. Гмелин составил первое описание крепости: «Эта крепость также находится на реке Миясс, на южном берегу, она похожа на Миясскую, но побольше и окружена только деревянными стенами из лежащих бревен. Каждая стена имеет примерно 60 саженей. Она заложена вскоре после Миясской крепости, а имя получила от ближайшего к ней, находящегося выше на южной стороне реки леса, по-башкирски Челябе-Карагай».
В 1743—1781 гг. – центр Исетской провинции, согласно указу Оренбургской комиссии от 22 сентября 1743, до этого просто входил в её состав.
В 1774 году благодаря действиям воеводы А. П. Верёвкина, выдержал осаду пугачёвцев, однако в феврале 1775 года пугачевцы взяли город. В освобождении города помог прибывший с подкреплением генерал И. А. Деколонг. В 1781 году Челябинск сначала был отчислен к Пермскому наместничеству Екатеринбургской провинции, а потом к Уфимскому. 6 июня 1782 года указом русской императрицы Екатерины II был утверждён герб уездного города Челябинска Оренбургской губернии Уфимского наместничества. В верхней части щита располагается уфимский герб, а в нижней навьюченный верблюд, в знак того, что через город проходили торговые пути. С 1804 года Челябинск — уездный город Оренбургской губернии.
В 80-е годы XVIII века Челябинск был тихим уездным городом, но и в нём случались события мирового масштаба. Так в 1788 году группа врачей во главе с С. С. Андриевским изучили симптомы и дали название сибирской язве, а также первыми в мире изобрели сыворотку против этой смертоносной болезни. Имя С. С. Андриевскго с 2007 года носит сквер на пересечении улиц Энгельса-Худякова-Воровского.
В XVIII веке на реке Миасс начались первые разработки россыпного золота, была официально открыта золотоносная жила, с которой в крае началась «золотая лихорадка». В первой половине XIX века в среде горожан начинает формироваться торгово-ремесленная прослойка. К середине XIX столетия город занимает прочное место в ярмарочной торговле Урала. В XIX веке через Челябинск прошла трансматериковая магистраль, и город стал перекрёстком железных дорог, «воротами Сибири», появились первые заводы, таможня, начинается крупная торговля хлебом, салом, кожей. По торговле хлебом Челябинская биржа конца XIX века — первая в России, по торговле импортным чаем — вторая. Челябинск, став железнодорожным узлом, становится крупнейшим торгово-посредническим центром России.
